-在澳大利亚进行的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）偏高受试者I期单剂量递增（SAD）研究数据显示，皮下注射ASC47的半衰期长达21天，支持在肥胖症患者中每月给药一次

-在使用饮食诱发肥胖（DIO）小鼠模型的多项临床前研究中，ASC47显示出了健康的减重效果（减重不减肌）

-在一项与司美格鲁肽（semaglutide）进行头对头比较的DIO小鼠模型临床前研究中，ASC47治疗组DIO小鼠总体脂量减少（-63.5%），与司美格鲁肽（-39.6%）相比，具有统计学显著性。在同一项研究中，ASC47治疗组DIO小鼠肌肉总量统计学显著性增加（+5.8%），而司美格鲁肽治疗组DIO小鼠肌肉总量减少（-9.3%）。虽然ASC47治疗组DIO小鼠的热量摄入减少量明显低于司美格鲁肽治疗组DIO小鼠，但ASC47（-24.6%）和司美格鲁肽（-23.1%）的总体重降低效果相似

-在一项与替尔泊肽（tirzepatide）进行头对头比较的DIO小鼠模型临床前研究中，ASC47治疗组DIO小鼠总体脂量减少（-68.0%），与替尔泊肽（-50.4%）相比，具有统计学显著性。在同一项研究中，ASC47治疗组DIO小鼠肌肉总量统计学显著性增加（+8.1%），而替尔泊肽治疗组DIO小鼠肌肉总量减少（-3.8%）。虽然ASC47治疗组DIO小鼠的热量摄入减少量明显低于替尔泊肽治疗组DIO小鼠，但ASC47（-23.6%）和替尔泊肽（-22.4%）的总体重降低效果相似

-ASC47在设计上具有独特的差异化特性，能够靶向递送至脂肪组织，从而在脂肪组织中产生剂量依赖性的高药物浓度。对DIO小鼠进行15毫克/公斤、每两周一次的ASC47皮下注射，最后一次给药14天后，脂肪组织中的药物浓度达到了由一项临床前模型预测的人体有效药物浓度的7倍

-通过解偶联蛋白-1（uncoupling protein 1或UCP-1）介导脂肪组织产热是ASC47减脂并实现减重不减肌的关键作用机制之一

中国香港，2024年11月7日--歌礼制药有限公司（香港联交所代码：1672，“歌礼”）宣布其用于治疗肥胖症的同类首创、减重不减肌候选药物ASC47在澳大利亚进行的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）偏高受试者I期单剂量递增（SAD）研究（NCT06427590）的顶线结果。

I期临床数据

在接受皮下注射超长效ASC47的LDL-C偏高受试者（LDL-C > 110 mg/dL（2.8 mmol/L））中，ASC47显示出了长达21天的半衰期，支持在肥胖症患者中每月给药一次。此外，在单次皮下注射后的第29天，ASC47靶向结合良好，表现为脂质生物标志物仍有显著降低。

在LDL-C偏高受试者中开展的ASC47单药SAD研究包含5个队列，受试者通过皮下注射分别接受10毫克、30毫克、90毫克、180毫克、360毫克ASC47或安慰剂。单次皮下注射ASC47或安慰剂后，受试者在8周内接受多次门诊随访。前三个队列（10毫克、30毫克和90毫克）受试者的给药已完成，三个队列共20名LDL-C偏高受试者接受了ASC47或安慰剂注射。ASC47显示出了良好的耐受性，无严重不良事件（SAE）发生，也未发生因不良事件（AE）而导致的停药。大多数AE为轻度（1级）。仅2名受试者（2/20）报告了轻度的注射部位反应（仅1级）。没有报告胃肠道和心脏AE。没有报告肝酶异常。在实验室检查、心电图、生命体征或体格检查中未观察到具有临床意义的发现项。

基于在LDL-C偏高受试者中开展的ASC47单药SAD研究的安全性、药代动力学和靶向结合数据，第二项I期研究（ASC47单药在肥胖症患者中的SAD研究）已在澳大利亚开展。预计将于2025年第一季度获得顶线数据。

ASC47在澳大利亚还有另外两项I期研究：在肥胖症患者中进行ASC47单药治疗的多剂量递增（MAD）研究，以及在肥胖症患者中进行ASC47联合替尔泊肽或司美格鲁肽的MAD研究。这些试验的详细临床数据预计将在2025年的医学会议上公布。

临床前药效数据

在两项分别与司美格鲁肽和替尔泊肽进行头对头比较的饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型研究中，ASC47单药疗法显示出了剂量依赖性的健康减重效果（减重不减肌）。在这两项研究中，皮下注射低剂量的ASC47（15毫克/公斤和45毫克/公斤，每两周一次或每周一次）均表现出了具有临床意义的减重效果。这些在小鼠中的实验剂量预测可转化为适用人体的临床剂量。

在DIO小鼠研究中，与司美格鲁肽（30纳摩尔/公斤，每日一次，皮下注射）相比，临床相关剂量的ASC47（45毫克/公斤，每两周一次，皮下注射）治疗组DIO小鼠总体脂量减少（-63.5%，p=0.007 vs司美格鲁肽），多于司美格鲁肽治疗组DIO小鼠总体脂量减少（-39.6%），具有统计学显著性（表1）。ASC47治疗组DIO小鼠肌肉总量增加（+5.8%，p<0.0001 vs司美格鲁肽），而司美格鲁肽治疗组DIO小鼠肌肉总量减少（-9.3%）（表1）。虽然ASC47治疗组DIO小鼠的热量摄入减少量明显低于司美格鲁肽治疗组DIO小鼠，但ASC47（-24.6%）和司美格鲁肽（-23.1%）的总体重降低效果相似（表1）。

表1. ASC47在DIO小鼠模型中减脂增肌效果呈剂量依赖性且头对头比较优于司美格鲁肽

在DIO小鼠研究中，与替尔泊肽（3纳摩尔/公斤，每日一次，皮下注射）相比，临床相关剂量的ASC47（45毫克/公斤，每周一次，皮下注射）治疗组DIO小鼠总体脂量减少（-68%，p=0.01 vs 替尔泊肽），多于替尔泊肽治疗组DIO小鼠总体脂量减少（-50.4%），具有统计学显著性（表2）。ASC47治疗组DIO小鼠肌肉总量增加（+8.1%，p=0.004 vs 替尔泊肽），而替尔泊肽治疗组DIO小鼠肌肉总量减少（-3.8%）（表2）。虽然ASC47治疗组DIO小鼠的热量摄入减少量明显低于替尔泊肽治疗组DIO小鼠，但ASC47（-23.6%）和替尔泊肽（-22.4%）的总体重降低效果相似（表2）。

表2. ASC47在DIO小鼠模型中减脂增肌效果呈剂量依赖性且头对头比较优于替尔泊肽

ASC47——脂肪靶向的THRβ选择性激动剂

ASC47是一种脂肪靶向的甲状腺激素受体β（THRβ）选择性小分子激动剂，有望成为同类首创的减重不减肌候选药物。ASC47是歌礼自主研发的一款新分子实体（NME）。

ASC47具有独特的差异化特性，能够靶向脂肪，从而在脂肪组织中产生剂量依赖性的高药物浓度。对DIO小鼠进行15毫克/公斤、每两周一次的ASC47皮下注射，最后一次给药14天后，脂肪组织中的药物浓度达到了由一项临床前模型预测的人体有效药物浓度的7倍。脂肪组织在包括肥胖症在内的代谢性疾病中发挥着重要作用^[1]。ASC47的脂肪靶向递送特性使其有别于其他主要为肝脏靶向的THRβ选择性激动剂^[2]。

THRβ在脂肪组织和肝脏组织中表达都很高^[3]。要实现具有临床意义的减重，脂肪组织中需要有高浓度的THRβ选择性激动剂。近年来，一些THRβ选择性激动剂通过肝脏靶向给药成功地治疗了代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，一种肝脏疾病）。然而，这些THRβ激动剂缺乏脂肪靶向特性。例如，resmitirom在肝脏组织中有显著的高浓度蓄积，但在其他组织（包括脂肪组织）中几乎没有或完全没有蓄积^[2]。ASC47具有THRβ选择性和脂肪靶向递送特性。ASC47可靶向递送至脂肪组织，这使得低剂量和临床适用剂量的ASC47应用于肥胖症的治疗成为可能。

ASC47的作用机制

通过解偶联蛋白-1（uncoupling protein 1或UCP-1）介导脂肪组织产热是ASC47减脂并实现减重不减肌的关键作用机制之一。

在一项DIO小鼠的头对头研究中，在15毫克/公斤和45毫克/公斤ASC47（皮下注射，每两周一次）的临床相关剂量下，ASC47治疗组的DIO小鼠脂肪组织中UCP-1的表达量是司美格鲁肽治疗组的4倍。司美格鲁肽治疗组的DIO小鼠与对照组的脂肪组织中的UCP-1表达水平基本相同。

该机制使ASC47有别于基于肠促胰素的候选药物以及其他正在临床前和临床开发阶段的减重不减肌候选药物。

ASC47详细的作用机制、临床前疗效和不减肌效果，以及其他临床前数据预计将在2025年的医学会议上公布。

ASC47于澳大利亚开展的治疗肥胖症I期研究

1.在LDL-C偏高受试者中进行的ASC47单药SAD研究：研究目标包括研究在LDL-C偏高受试者中通过皮下注射SAD的超长效ASC47单药的安全性、耐受性、靶向结合和药代动力学。

2. 在肥胖症患者中进行的ASC47单药SAD研究：研究目标包括研究在肥胖症患者（体重指数（BMI）在30-40）中通过皮下注射SAD的超长效ASC47单药的安全性、耐受性、药代动力学和初步药效。

3. 在肥胖症患者中进行的ASC47单药MAD研究：在肥胖症患者（BMI在30-40）中通过皮下注射MAD的ASC47（每四周一次，共三次）。研究目标包括超长效ASC47单药的安全性、耐受性、药代动力学和初步药效。

4. 在肥胖症患者中进行的ASC47联合替尔泊肽或司美格鲁肽MAD研究：肥胖症患者（BMI在30-40）接受ASC47与替尔泊肽（或司美格鲁肽）联合用药治疗或替尔泊肽（或司美格鲁肽）单药治疗。ASC47的皮下注射频率为每四周一次，共三次。替尔泊肽（或司美格鲁肽）的皮下注射频率为每周一次，共十二次。研究目标包括ASC47与替尔泊肽（或司美格鲁肽）联合用药治疗对比替尔泊肽（或司美格鲁肽）单药治疗的安全性、耐受性、药代动力学和初步药效。

参考文献

1. Gilani A, et al. Diabetes. 2024; 73(2), 169-177.

2. Harrison SA, et al. Lancet 2019; 394: 2012–24.

3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7068.

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