编者按：PEG-IFN联合利巴韦林（PR方案）在中国已有十多年的使用经验，随着直接抗病毒药物（DAA）的发展，丙型肝炎治疗方案呈现多元化，出现了DAA全口服方案和DAA联合PR方案。面对陆续“登陆”的DAA方案，我们该如何选择最适合患者的治疗呢？本刊特此邀请首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授答疑解惑，剖析DAA时代的四大追问，探讨DAA联合PR方案在丙型肝炎抗病毒治疗新时代的价值，以期为不同慢性丙型肝炎（CHC），尤其是肝硬化、肝癌高风险患者的治疗选择提供帮助。

一、 PR方案在现阶段是否仍具有优势？

DAA全口服方案使丙型肝炎的疗程大大缩短，疗效大大提高，患者依从性明显好转，持续病毒学应答（SVR）率也非常高，确实是一个突破性进展。那么是否意味着所有患者均可以直接从PR的方案，进入DAA全口服方案，而越过PR+DAA的三联方案？陈教授认为，不然，有些患者也许选择PR+DAA的三联方案为更佳。

从丙型肝炎治疗的历程来看，不同的方案可能有不同的优势，PR方案也不例外。PR方案在我国CHC的治疗中发挥着重要作用，仍是现阶段CHC患者的主要治疗方案。我国84%以上CHC患者的相关宿主基因型为有利于IFN应答的基因型（IL28Brs12979860CC亚型），有非常广泛的受益人群，临床大夫也有很好的PR治疗经验。

尽管PR方案的不良反应多、疗程长，但同时也可以看到经治患者长期随访的肝硬化、肝癌发生率较低。多项临床研究表明，IFN方案能够有效改善纤维化状态，获得SVR的患者10年肝癌发生率显著降低，以至PEG-IFN组患者病死率与普通人群相似。我国的一项大型荟萃分析显示，经含IFN方案治疗的CHC患者，无论是否获得SVR，都有不同程度的肝纤维化逆转，获得SVR者更为显著。

陈教授认为：“PR方案改善预后的这一特点更符合我国《丙型肝炎防治指南》提出的既要清除HCV，又要改善疾病转归和长期预后的治疗目标。”PR方案具有免疫调节作用，在抗增殖、减少肝硬化、肝癌、改善长期预后方面具有优势；DAA方案的抗病毒作用较强，但由于缺乏广泛应用于中国人群的治疗数据，对患者远期预后的影响仍需更多证据。此外，PR方案在HBV/HCV重叠感染者的HBV再激活率也比较低，而DAA方案的再激活问题相对突出。

二、DAA全口服治疗有哪些问题值得关注？

DAA全口服治疗方案可谓开启了丙型肝炎治疗的新篇章。2017年，DAA有望陆续在我国大陆上市，参考国外的临床应用经验，陈教授认为有如下四个问题需要引起大家重视：

1、DAA与常用药物间的相互作用（DDI）风险。有报道显示，DAA与部分心血管药物存在相互作用，可能引起心动过缓、高血压，甚至死亡。由于DAA方案适用人群的扩大，治疗人群中老人、具有基础病的人群明显增多，据报道，DAA的合并用药可达80%以上，其中具有一种合并用药者达18%，需要合并5～7种用药者达7%。日本研究表明，大量HCV感染者使用DAA有潜在DDI风险，50岁以上人群DDI禁忌率达50%以上，需要严密监测者达80%以上。所以，对于有基础疾病的患者，临床用药时，需要密切关注有无药物相互作用发生。

2、DAA相关耐药变异问题。DAA为蛋白酶抑制剂或聚合酶抑制剂，而HCV是高变异病毒，需警惕相关耐药。虽然多数方案的效果比较好，但针对NS5A的耐药率我国人群检出率约为20%，有耐药者相关的方案疗效大约减半。从乙型肝炎的既往“教训”看，耐药问题需从长计议，不可忽视。如果采用PR方案，耐药是否能得以缓解，这是一个值得思考和观察的方向。

3、DAA全口服方案是否可以改善预后。正如前文所述，丙型肝炎的治疗目标不仅是清除病毒，能否改善疾病长期预后（如肝癌的发生和复发）也是需要考虑的问题。那么清除HCV是否就足以应对，还是需要同时具备抗增殖作用？干扰素具有免疫调节作用，可对抗增殖，且我国临床应用经验丰富，其在DAA时代的CHC远期预后改善方面的效果值得关注。目前已有相关文献报道，认为含有干扰素的方案在减少肝硬化、肝癌的发生（复发）方面具有优势。

4、DAA全口服方案治疗HBV/HCV重叠感染者的HBV再激活问题。有病例报道显示，DAA全口服方案治疗HBV/HCV重叠感染者可出现HBV再激活，包括DNA从阴性变成阳性、肝功能异常，甚至死亡。我国乙型肝炎患者较多，约4%的丙型肝炎患者为HBsAg阳性，所以这是一个相当需要重视的问题，如果采用DAA方案，需警惕用药前的HBV筛查。不同方案的再激活比例不同，既往临床数据显示，PR方案引起的HBV再激活发生率较低，所以如果采用含干扰素的三联方案，或许能降低HBV复发风险。

三、DAA联合PR方案能否兼具二者优势，扬长避短？

DAA抗病毒作用强，PR具有免疫调节和抗增殖的作用，各具优势，理论上二者结合可形成互补，既解决病毒，又改善预后，真正实现丙型肝炎的治疗目标。那么从临床实践和研究看，相比于PR方案和DAA全口服方案，DAA联合PR方案是否与我们预期的一样，能够兼具二者优势，扬长避短呢？

研究已经证实，PR＋DAA方案实现的SVR可维持持久应答；与PR方案相比，三联方案在降低肝癌发生风险上显示出优势。目前推荐的PR+DAA方案有三种：①索磷布韦＋PR方案：相关研究显示，索磷布韦＋PR12周治疗欧美丙型肝炎初治患者12周SVR率达90%。②西美瑞韦＋PR方案：西美瑞韦联合PR（12周）＋PR单用（12～36周）治疗我国基因1型初治丙型肝炎患者12周SVR率达91%，但该方案较复杂，需要依据早期应答情况调整后续治疗，且疗程缩短不明显，最短需要24周，最长仍需要48周。③丹诺瑞韦＋PR方案：丹诺瑞韦＋PR12周治疗我国大陆HCV基因1型非肝硬化患者的12周SVR率达97%，治疗我国台湾基因1b型非肝硬化患者的12周SVR率达100%；丹诺瑞韦＋PR24周治疗我国台湾HCV基因1型肝硬化患者12周SVR率达91%。

陈教授指出：“丹诺瑞韦＋PR方案，疗程短、方案简单，而且疗效比较高。所以，从现有的我国研究资料效果看来，我觉得对上述的那些特殊患者而言，采用这一方案，还是非常不错的。”

四、哪些患者可优先选择PR联合DAA方案？

对于不同的丙型肝炎患者，要具体情况，具体对待。未来，丙型肝炎的治疗选择会越来越多，遵循个体化原则，可为患者提供最佳治疗方案。DAA联合PR方案，在保留IFN有利CHC患者长期预后等优势的前提下使用DAA，可提高疗效、缩短疗程，进一步改善CHC的治疗现状。陈教授在采访中指出，以下患者可优先选择这一方案：

1、存在基线NS5A耐药突变者。我国基因1b型的患者比较多，而1b型约20%会出现基线NS5A的耐药。如果患者检测确认为NS5A耐药，则采取某些DAA方案的疗效可能不到50%，这时不妨可以选择PR+DAA方案。

2、HBV/HCV重叠感染者。DAA方案治疗重叠感染人群，存在HBV再激活风险。如果需要兼顾丙型肝炎病毒清除和避免乙型肝炎再激活，可以采用PR+DAA方案。

3、肝硬化、肝癌发生的高风险人群，包括有肝硬化、肝癌家族史，或者本身就是重度纤维化或肝硬化，或者年龄比较大，或者有酗酒史的CHC患者。从远期预后角度考虑，这些患者的肝癌发生风险较高，不妨采用PR+DAA方案，既能够提高病毒抑制，又可以保留抗增殖作用，兼顾清除病毒的近期目标和远期预后的改善。

陈教授认为：“干扰素的优势是DAA方案不可获得的，所以如果两者的结合，既能够提高抗病毒疗效，又能够缩短疗程、改善预后，那也是一个不错的选择。”

总之，我国《丙型肝炎防治指南》提出的治疗目标是不仅要清除HCV，更要改善疾病转归和长期预后。鉴于PR＋DAA方案具有免疫调节和抗病毒的双重作用，对于一些适合的患者可以作为临床医生更好的治疗选择，特别是显示有肝癌高发特征的丙型肝炎患者和HBV/HCV重叠感染者可优先选择。所以，在DAA时代，PR＋DAA这一“合力”方案在我国的CHC治疗中仍占有一席之地。